Миналогодишната шампионка Ема Рaдукану отпадна още в първия кръг на тазгодишното издание на US Open, след като отстъпи с 3:6, 3:6 на Ализе Корне. Британската тенисистка изкара труден ден и на собствен сервис, и на ретур. Тя спечели само 40 процента от разиграванията при подаванията си и направи 18 непредизвикани грешки, записвайки едва седем печеливши удара. Ема взе и медицинско прекъсване заради проблеми с китката. Британката и нейната френска съперничка си размениха пробиви в четири от първите пет гейма на втория сет, но докато Корне успя да стабилизира играта си на собствен сервис, Радукану не го стори. Тя отстъпи и в подаването си в седмия и деветия гейм, а Корне сложи край на двубоя с първия мачбол.
Четирикратната победителка в турнири за Големия шлем Наоми Осака отпадна за втори пореден път в първия кръг на турнири от Големия шлем. Тя отстъпи с 6:7(5), 3:6 на поставената под 19 американка Даниел Колинс. Преди мача в Ню Йорк, Осака имаше предимство от 3:0 в мачове срещу Колинс в кариерата си. Японката, шампионка в САЩ през 2018 и 2020, както и в Австралия през 2019 и 2021, допусна трети брейк за 3:5 във втория сет и Колинс завърши срещата с първия мачпойнт в следващия гейм на собствен сервис. Винъс Уилямс отпадна след поражение с 1:6, 6:7(5) срещу белгийката Алисън ван Уйтванк, а 35-годишната Андреа Петкович приключи професионалната си кариера с 2:6, 6:4, 4:6 срещу поставената под номер 13 Белинда Бенчич. Каролина Плишкова, 22-а в схемата и вицешампионка от 2016, отстрани Магда Линете с 6:2, 4:6, 7:6(8), докато Йелена Остапенко отпадна след 3:6, 6:3, 4:6 срещу Чжън Цинвън.
